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牙周炎是一种普遍发生的疾病，其特征是慢性炎症，尚不完全清楚其免疫病理学机制。间充质干细胞（MSCs）作为免疫调节剂，在维持组织稳态和再生中起着重要作用，但仍不清楚其在免疫病理学和牙周组织恶化中的作用。

2025年2月27日，空军军医大学金岩、轩昆、Sui Bingdong共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Inflammation-triggered Gli1+ stem cells engage with extracellular vesicles to prime aberrant neutrophils to exacerbate periodontal immunopathology”的研究论文。该研究利用多个转基因小鼠模型来特异性标记、去除和调节Gli1+细胞（牙周组织中MSCs的关键和代表性亚群），以探索其在牙周免疫病理学中的特定作用。

作者发现在炎症微环境的刺激下，Gli1 + 细胞诱导中性粒细胞的快速运输和异常激活，从而加剧牙槽骨破坏。从机制上讲，Gli1 + 细胞释放的细胞外外囊泡（EV）在牙周组织中起着重要的免疫调节作用，通过增加中性粒细胞产生的活性氧和刺激核因子κ-B信号传导，介导中性粒细胞的募集和活化。此外，作者发现CXC基序趋化因子配体1（CXCL1）来源于炎症刺激的Gli1细胞的EVs表面，通过CXCL1-CXC基序趋化因子受体2（CXCR2）轴激活异常的中性粒细胞。重要的是，特异性抑制EV从Gli1 + 细胞释放的EV或GANT61药物治疗可改善牙周炎症和牙槽骨质流失。总得来说，作者确定了Gli1+细胞在炎症下协调浸润和促进中性粒细胞异常激活中的新作用，为牙周炎提供了病理学见解和潜在的治疗靶点。

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牙周炎已成为一个主要的公共健康问题，影响全球约50%的人口，使个体易患多种全身性疾病，如心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病。掌握潜在的细胞和分子机制对于为牙周炎和相关疾病设计有效的治疗和预防策略至关重要。在牙周炎的进展过程中，中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞介导免疫反应，通过细胞通讯和细胞因子释放影响组织细胞，从而导致炎症和骨吸收增加。值得注意的是，中性粒细胞是第一批在炎症部位积累的白细胞，对抗菌免疫至关重要，但其对牙周组织的不足和过度募集以及不当激活与炎性牙周骨质流失有关。然而，尚不完全清楚牙周炎进展过程中调节中性粒细胞的机制。间充质干细胞/基质细胞（MSC）具有多能功能，对于维持牙周稳态和促进牙周组织再生至关重要。尽管进行了广泛的体外研究，但仍未了解牙周MSCs在各种病理生理条件下的体内特性和反应。据推测，MSC会影响周围的细胞，如内皮细胞和免疫细胞，从而促进微环境重塑。因此，阐明牙周MSCs在牙周炎期间调节中性粒细胞的作用及其体内意义将有助于更全面地了解牙周炎的发病机制。

越来越多的证据表明，以转录因子Gli1+表达为特征的Gli1+细胞构成了跨各个器官的MSC的重要亚群，并发挥关键的生物学功能。特别是，Gli1+细胞构成了牙源性和牙周性牙科干细胞的重要亚群，对牙齿发育、重塑和再生至关重要。该团队近期研究表明，牙周韧带（PDL）中的Gli1+细胞对于撕脱牙齿的牙槽骨再生和正畸力诱导的骨重塑都至关重要，即其对微环境信号高度敏感。关于牙周炎的发病机制，最近的一项研究表明，Gli1+ MSC的成骨分化受到损害，对牙周稳态的贡献减少，但尚不完全清楚Gli1+细胞在牙周炎中的作用，特别是与免疫细胞的相互作用。值得注意的是，细胞外囊泡（EV）是几乎所有细胞都会释放的双层膜纳米颗粒，包含一系列信号分子，如蛋白质、脂质和核酸，是细胞间通讯的重要信使。尽管外源性移植MSC的EV的影响已得到广泛研究，但内源性Gli1+细胞的EV在牙周免疫病理学中的作用仍有待阐明。

该研究首先构建了Gli1-CreERT2;mT/mG小鼠模型。在结扎诱导的牙周炎中追踪Gli1+细胞及其后代。发现Gli1+细胞在牙周炎期间尤为活跃，特别接近浸润的中性粒细胞，表明存在潜在的相互作用。此外，体外实验表明，脂多糖（LPS）刺激的Gli1+细胞可以有效地募集中性粒细胞并诱导中性粒细胞失调和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。随后，作者特异性敲除了与白喉毒素A（DTA）转基因小鼠杂交的Gli1-Cre中的Gli1+谱系细胞，证实内源性Gli1+细胞促进牙周炎期间中性粒细胞的募集和异常激活。

从机制上讲，LPS预刺激的Gli1+细胞释放的EV介导了中性粒细胞的募集和激活，涉及活性氧（ROS）的中性粒细胞产生增加和核因子kappa-B（NF-κB）信号通路的激活。因此，作者构建了Gli1-CreERT2;mT/mG小鼠模型，特异性抑制Gli1+细胞释放EV。结果显示，中性粒细胞的募集和激活以及牙周骨质流失得到改善，揭示了EV介导的中性粒细胞Gli1+细胞调节的体内相关性。此外，作者发现CXC基序趋化因子配体1（CXCL1）出现在炎症攻击下Gli1+细胞衍生的EV表面，通过CXCL1-CXC基序趋化因子受体2（CXCR2）轴激活异常的中性粒细胞。GANT61对Gli1+细胞的药理抑制可有效缓解牙周炎的炎症和骨质流失。总体而言，该研究揭示了牙周MSCs，特别是Gli1+细胞，在牙周免疫病理学过程中协调中性粒细胞浸润和活化中的新作用，为牙周炎的复杂机制提供了见解，提出了炎症性疾病中干细胞/基质-免疫细胞相互作用的新例子，并为新的治疗策略带来了启发。

供稿：iNature

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发布于：广东省